- Autor: Benítez Fernández, Rocío
- Universidad: Universidad Complutense de Madrid
- Departamento: Comisión Académica del Programa
- Fecha de Lectura: 29/10/2021
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina por la Universidad Complutense de Madrid
- Dirección:
- DE CASTRO SOUBRIET, FERNANDO (DIRECTOR)
- MARTÍNEZ GIL, ANA (DIRECTOR)
- Tribunal:
- INIESTA SERRANO, MARIA PILAR (PRESIDENTE)
- MARCO LÓPEZ, EVA MARIA (SECRETARIO)
- MARTÍN REQUERO, ÁNGELES (VOCAL)
- BRIBIAN ARRUEGO, ANA JESÚS (VOCAL)
- MANSILLA APARICIO, ALICIA (VOCAL)
- Descriptores:
- NEUROPATOLOGIA
- Localización: E-PRINTS COMPLUTENSE
- Marcador: https://www.educacion.gob.es/teseo/mostrarRef.do?ref=470301
- Resumen:
Los oligodendrocitos son las células gliales encargadas de la mielinización de los axones y se generan durante el desarrollo embrionario a partir de las células precursoras de oligodendrocitos (OPCs), las cuales continúan dividiéndose y diferenciándose a lo largo de toda la vida del individuo. El proceso de mielinización es muy importante tanto en el desarrollo embrionario y en el mantenimiento fisiológico de la transmisión eléctrica, como en el proceso de reparación durante patologías desmielinizantes. Uno de los procesos que favorece la degeneración neuronal es la desmielinización, proceso de origen desconocido que conlleva una pérdida de mielina, bien por alteraciones en la funcionalidad de los oligodendrocitos, o bien por una actividad insuficiente de los mismos. La enfermedad desmielinizante más frecuente, debido a que afecta a una mayor proporción de la población, es la Esclerosis Múltiple (EM). La EM es una enfermedad crónica, inflamatoria, autoinmune y degenerativa, asociada a una patología de los oligodendrocitos y sus precursores, que cursa con procesos de inflamación, daño axonal y desmielinización. Durante toda la vida de un individuo los procesos de desmielinización van asociados a procesos de reparación y remielinización espontánea. Sin embargo, en la EM a medida que progresa la enfermedad el proceso de remielinización resulta menos eficiente. Su doble naturaleza neurológica y autoinmune la convierte en una enfermedad de difícil abordaje terapéutico, por lo que además de la urgente necesidad de encontrar un tratamiento integrador y efectivo para la misma, es necesario aprovechar los nuevos avances científico-tecnológicos que se han llevado a cabo y aplicarlos a su diagnóstico. Actualmente, no existe ningún tratamiento comercializado que detenga la respuesta inmune a la vez que proteja y repare el sistema nervioso revirtiendo así la enfermedad. Es por ello, que el desarrollo de inhibidores duales para el tratamiento de esta patología multifactorial ha adquirido gran relevancia en la comunidad científica. En concreto en este grupo de investigación, se han desarrollado inhibidores duales de GSK3ß y PDE7 para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes, de los cuales destacó el VP 3.15 en estudios previos gracias a sus potenciales efectos neuroprotectores y antiinflamatorios. El objetivo principal de la presente Tesis Doctoral ha sido estudiar los efectos inmunomoduladores, neuroprotectores y regeneradores del inhibidor dual VP 3.15 en dos modelos murinos de EM conocidos, uno de ellos para modelizar la EM- recurrente-remitente (EM-RR) y otro para modelizar la EM primaria- progresiva (EM-PP). Concretamente, se ha llevado a cabo el estudio de la toxicidad y biodisponibilidad, estudios en los que ha demostrado ser un candidato seguro y con un buen perfil farmacocinético. Una vez estudiadas sus propiedades farmacocinéticas, se evalúo su potencial terapéutico in vivo en los dos modelos murinos más frecuentes de EM citados. Posteriormente, en un modelo de EAE, se llevó a cabo la validación de la Tomografía de Coherencia Óptica (OCT) como biomarcador del proceso de desmielinización en sí mismo, como para el seguimiento farmacoterapéutico de terapias neuroprotectoras/ neurorreparadoras /remielinizantes utilizados en el tratamiento de la EM. En conclusión, en este trabajo se ha demostrado que la inhibición dual de GSK3ß y PDE7 producida por VP 3.15 muestra una eficacia significativa en el proceso de la inmunomodulación, en la proliferación y diferenciación de los precursores oligodendrogliales y en la preservación de la mielina y de la integridad axonal, resultados que apoyan su consideración como una buena estrategia terapéutica para el tratamiento tanto de la EM-RR como de la EM-PP. Asimismo, la OCT ha mostrado ser una técnica no invasiva muy útil para seguir tanto el proceso patológico de la enfermedad, como la respuesta al tratamiento farmacológico de la misma.
